Ракові мутації виникають здебільшого через неточного копіювання ДНК.
Два роки тому дослідники з Університету Джонса Хопкінса опублікували в Science статтю, в якій стверджували, що ймовірність раку залежить від активності стовбурових клітин .
Як відомо, тканини організму постійно оновлюються завдяки резерву власних стовбурових клітин: у крові вони одні, у кишкового епітелію - інші, у шкіри - треті і т. Д. Швидкість поділу у них відрізняється, відрізняється і число поділок, які стовбурова клітина зазнає за свою життя.
З іншого боку, як знову ж добре відомо, різні види раку мають різну ймовірність: пухлина легенів за статистикою в 11 разів випереджає пухлини мозку. Зазвичай таку різницю пояснюють впливом способу життя, екології або ж поганою спадковістю. Однак, на думку Крістіана Томасетті (Cristian Tomasetti), Берта Вогельштейна (Bert Vogelstein) і їхніх колег, така різниця в онкологічній статистиці в більшій мірі пояснюється саме відмінностями в стовбурових клітинах: якщо в якійсь тканини стовбурові клітини діляться енергійніше, то і ймовірність раку тут буде більше.
Робота викликала масу суперечок, не в останню чергу тому, що ті, хто її переказував, іноді не брали до уваги одну тонкість. Ракові захворювання виникають через мутацій, але звичайні, диференційовані клітини, що становлять основу органу і виконують всю спеціальну роботу, не діляться і живуть не дуже довго, і навіть якщо вони накопичать багато потенційно онкогенних мутацій, хвороба не почнеться. Стовбурові клітини, навпаки, живуть довго, багато раз діляться і можуть дати початок пухлини.
Чим більше клітина ділиться, тим більша ймовірність того, що колись потрапила в неї онкогенна мутація спрацює - в ній і в її нащадках-клонах. І тут виникає питання: звідки в стовбурової клітини може виникнути мутація? До цих пір вважалося, що основні причини онкогенних мутацій - погана екологія і нездоровий спосіб життя; крім того, є і спадкові чинники, коли онкогенна мутація переходить з покоління в покоління.
Але в клітинах є ще один, власне джерело мутацій - це апарат реплікації (подвоєння) ДНК. Ділиться клітина робить копію власного генетичного матеріалу, і ферменти, які займаються таким копіюванням, неминуче припускаються помилок. Більшу частину помилок виправляють системи репарації, але деякі з них так і залишаються невиправленими - вважається, що при кожному діленні в клітці залишається в середньому три випадкові мутації, що виникли через помилки копіювання. Очевидно, що в стовбурових клітинах, які діляться багато разів, подібних реплікативних мутацій повинно ставати все більше.
Спочатку всі подумали, що автори статті говорять саме про реплікативних мутаціях, що саме вони, а не «мутації способу життя» і не «мутації екології» переважно стають приводом до раку. Такий висновок для багатьох виглядав досить сумнівно. Автори тоді уточнили, що вони мали на увазі просто активність стовбурових клітин, які через здатність до поділу можуть дати «зелене світло» мутацій будь-якого походження, хоч «екологічним», хоч спадковим, хоч реплікативного. Однак зараз Томасетті, Вогельштейн і Лу Лі (Lu Li) випустили нову статтю , В якій вже прямо стверджують, що - так, основною причиною раку служать саме ті мутації, які трапилися через копіювальних помилок.
У сучасній медицині злоякісні (та й не тільки злоякісні) захворювання документуються дуже добре, що дозволяє виконувати з накопиченими даними різні наукові дослідження. І якщо в першій роботі дослідники використовували онкологічну статистику тільки по США, то тепер вони взяли відомості по 17 видам раку в 69 країнах. Для початку вони перевірили, чи виконується в світовому масштабі кореляція між активністю стовбурових клітин і ймовірністю того чи іншого різновиду пухлини - і виявилося, що виконується.
Для пухлин існує також бази даних, в яких зібрані їх мутаційні портрети (кажучи про мутаційний портрет раку, слід пам'ятати про те, що навіть в межах однієї пухлини набір мутацій в різних клітинах може відрізнятися). У ДНК можна дізнатися дефекти, що виникають, наприклад, через ультрафіолету або тютюнових канцерогенів, так що дослідникам залишалося тільки побудувати статистичну модель, в якій можна було б порівняти ймовірність пухлини з різними мутаціями. Виявилося, що в цілому різні види раку не дуже сильно залежать від спадкових дефектів ДНК - на них припадає лише 5% ймовірності того, що у людини з'явиться пухлина. На зовнішні фактори, на зразок екології та способу життя, доводиться 29%. А ось на 66% ймовірність раку залежить саме від випадкових помилок копіювання.
Але в різних видах раку мутації різного походження зустрічаються в різних пропорціях: іноді вони становлять всього 10%, а іноді - все 95% від загального числа мутацій. Однак, за словами дослідників, навіть якщо розглянути той варіант, коли рак більшою мірою обумовлений зовнішніми факторами, то на помилки копіювання все одно доведеться досить велика частка злоякісної ймовірності - цілих 40%.
Іншими словами, ракові пухлини в значній мірі виникають саме через неминучих мутацій, що накопичуються в стовбурових клітинах через молекулярних помилок копіювання ДНК. Правда, хоча ми і сказали, що деякі «зовнішні» мутації можна легко дізнатися, проте, у нас поки немає інструменту, який би дозволяв, подивившись на будь-яку мутацію, точно сказати, звідки вона взялася: через помилки копіювання, з -за якогось екологічного фактора або через чогось ще. Не будемо забувати і про те, що мутації в ракових клітинах по-різному взаємодіють один з одним, і що в міру розвитку хвороби одні мутації втрачають, що називається, свою актуальність, а інші, навпаки, стають дуже потрібні для виживання пухлини.
Що до неточного копіювання, то це один з головних інструментів еволюції - саме завдяки помилкам в реплікації виникають варіанти ознак, з яких в результаті відбору залишаються ті, які в сенсі виживання працюють краще інших. В такому випадку рак - лише один побічних продуктів мінливості, без якої життя просто не змогла б затриматися на Землі. Ймовірно, не варто намагатися підвищити точність копіювання, однак для розуміння природи злоякісних захворювань і для створення більш ефективних способів лікування було б корисно знати про те, який внесок вносять мутації різного походження в виникнення і розвиток пухлини.